Tyenne 20mg/ml Concentraat Opl Inf Fl Inj 4ml

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De subcutane formulering van tocilizumab is niet bedoeld voor intraveneuze toediening. De subcutane formulering van tocilizumab is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen met sJIA die minder dan 10 kg wegen. Terugvinden herkomst Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden. Infecties Ernstige en soms fatale infecties zijn gemeld bij patiënten die immunosuppressiva kregen, waaronder tocilizumab (zie rubriek 4.8, Bijwerkingen). Een behandeling met tocilizumab mag niet worden gestart bij patiënten met actieve infecties (zie rubriek 4.3). Indien de patiënt een ernstige infectie ontwikkelt moet de behandeling met tocilizumab worden onderbroken totdat de infectie onder controle is (zie rubriek 4.8). Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten de nodige voorzichtigheid betrachten wanneer wordt overwogen om tocilizumab te gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van terugkerende of chronische infecties of bij patiënten met onderliggende aandoeningen die predisponerend kunnen zijn voor infecties (bijv. diverticulitis, diabetes en interstitiële longziekte). Oplettendheid voor tijdige detectie van ernstige infecties wordt aanbevolen bij patiënten die met immunosuppressiva, zoals tocilizumab, worden behandeld omdat klachten en symptomen van een acute ontsteking kunnen afnemen als gevolg van onderdrukking van de acutefase-reactiecomponenten. Er moet rekening worden gehouden met de invloed van tocilizumab op C-reactieve proteïne (CRP), neutrofielen en klachten en symptomen van infecties wanneer een patiënt wordt beoordeeld op een potentiële infectie. Patiënten en ouders/voogden van patiënten met sJIA of pJIA moeten worden geïnstrueerd om hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg onmiddellijk te waarschuwen bij het optreden van symptomen die wijzen op het ontstaan van een infectie, zodat de patiënt verzekerd is van een snelle evaluatie en passende behandeling. Tuberculose Zoals ook bij andere behandelingen met biologicals wordt aanbevolen, moeten alle patiënten worden gescreend op latente tuberculose-infectie voorafgaand aan het starten van de behandeling met tocilizumab. Patiënten met latente tuberculose moeten zijn gestart met standaard antimycobacteriële therapie voor aanvang van de behandeling met tocilizumab. Voorschrijvers worden herinnerd aan het risico op vals-negatieve resultaten van tuberculinehuidtesten en interferon-gamma tuberculosebloedonderzoek, in het bijzonder bij patiënten die ernstig ziek zijn of een verzwakt immuunsysteem hebben. Patiënten en ouders/voogden van patiënten met sJIA of pJIA moeten geïnstrueerd worden om medisch advies te vragen als gedurende of na de behandeling met tocilizumab klachten/symptomen optreden (bijv. aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lichte koorts) die kunnen wijzen op een tuberculose-infectie. Virale reactivatie Virale reactivatie (bijv. Hepatitis B-virus) is gemeld bij behandeling met biologicals voor RA. Bij klinische studies met tocilizumab werden patiënten die bij de screening positief waren voor hepatitis, geëxcludeerd. Complicaties van diverticulitis Gevallen van diverticulaire perforatie als complicatie van diverticulitis zijn soms gemeld bij patiënten behandeld met tocilizumab (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer tocilizumab wordt gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van intestinale ulcera of diverticulitis. Patiënten met symptomen die een mogelijke indicatie kunnen zijn voor gecompliceerde diverticulitis, zoals buikpijn, hemorragie en/of onverklaarbare verandering van de stoelgang met koorts moeten direct worden geëvalueerd. Dit om een vroegtijdige identificatie van diverticulitis, die geassocieerd kan zijn met gastro-intestinale perforatie, te bewerkstelligen. Overgevoeligheidsreacties Er zijn ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, gemeld die worden geassocieerd met tocilizumab (zie rubriek 4.8). Dergelijke reacties kunnen ernstiger en mogelijk fataal zijn bij patiënten die tijdens eerdere behandeling met tocilizumab overgevoeligheidsreacties hebben ervaren, zelfs als ze pre-medicatie met steroïden en antihistaminica hebben ontvangen. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige overgevoeligheidsreactie optreedt, moet de toediening van tocilizumab onmiddellijk worden gestopt, gepaste behandeling worden gestart en moet de behandeling met tocilizumab permanent gestaakt worden. Actieve leveraandoening en verminderde leverfunctie Behandeling met tocilizumab, met name bij gelijktijdige toediening met MTX, kan worden geassocieerd met een stijging van de levertransaminasen. Daarom moet de nodige voorzichtigheid betracht worden wanneer een behandeling wordt overwogen bij patiënten met een actieve leveraandoening of een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.8). Levertoxiciteit Voorbijgaande of intermitterende lichte en matige stijgingen van levertransaminasen zijn vaak gemeld bij behandeling met tocilizumab (zie rubriek 4.8). Een toename in frequentie van deze stijgingen werd waargenomen wanneer een potentieel hepatotoxisch middel (bijv. MTX) in combinatie met tocilizumab werd gebruikt. Andere leverfunctietesten, waaronder bilirubine, moeten worden overwogen wanneer dit klinisch geïndiceerd is. Ernstige behandelinggeïnduceerde leverschade, waaronder acuut leverfalen, hepatitis en geelzucht, zijn waargenomen bij tocilizumab (zie rubriek 4.8). Ernstige leverschade trad op tussen de 2 weken tot meer dan 5 jaar na het starten van tocilizumab. Gevallen van acuut leverfalen zijn gemeld waarbij een levertransplantatie nodig was. Adviseer patiënten onmiddellijk medische hulp te zoeken bij verschijnselen van leverschade. Voorzichtigheid is geboden wanneer men overweegt de behandeling met tocilizumab te starten bij patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT-spiegels van > 1,5 x ULN. Bij patiënten met een ALAT of ASAT van > 5 x ULN op baseline wordt de behandeling niet aanbevolen. Bij patiënten met RA, GCA, pJIA en sJIA moeten de ALAT/ASAT-waarden elke 4 tot 8 weken worden gecontroleerd tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling en daarna elke 12 weken. Voor de aanbevolen dosisaanpassingen, inclusief staken van de behandeling met tocilizumab, op basis van levertransaminasenspiegels zie rubriek 4.2. Bij een ALAT- of ASAT-stijging > 3-5 x ULN, moet de behandeling met tocilizumab onderbroken worden. Hematologische afwijkingen Een afname van het aantal neutrofielen en trombocyten is waargenomen bij de behandeling met tocilizumab 8 mg/kg in combinatie met MTX (zie rubriek 4.8). Er kan een verhoogd risico zijn op neutropenie bij patiënten die in het verleden met TNF antagonisten zijn behandeld. Bij patiënten die niet eerder zijn behandeld met tocilizumab, wordt het starten van de behandeling bij patiënten met een ANC lager dan 2 x 10^9/l niet aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden wanneer een behandeling met tocilizumab wordt overwogen bij patiënten met een laag aantal trombocyten (bijv. trombocyten < 100 x 10^3/μl). Bij patiënten die een ANC van < 0,5 x 10^9/l of een aantal trombocyten van < 50 x 10^3/μl ontwikkelen, wordt het voortzetten van de behandeling niet aanbevolen. Ernstige neutropenie kan geassocieerd zijn met een verhoogd risico op ernstige infecties, hoewel tot op heden uit klinische studies met tocilizumab geen duidelijk verband is gebleken tussen vermindering van neutrofielen en het ontstaan van ernstige infecties. Bij RA- en GCA-patiënten moeten neutrofielen en trombocyten 4-8 weken na de start van de therapie worden gecontroleerd en daarna conform de algemene klinische praktijk. Voor aanbevolen wijzigingen van de dosering op basis van ANC en het aantal trombocyten zie rubriek 4.2. Bij sJIA- en pJIA-patiënten moeten neutrofielen en trombocyten bij de tweede toediening worden gecontroleerd en daarna conform de algemene klinische praktijk (zie rubriek 4.2). Lipideparameters Stijging van de lipideparameters, waaronder totaal cholesterol, LDL, HDL en triglyceriden, zijn waargenomen bij patiënten die met tocilizumab werden behandeld (zie rubriek 4.8). Bij de meerderheid van de patiënten was er geen stijging van de atherogene index en een verhoogd totaal cholesterol reageerde op een behandeling met lipideverlagende middelen. De lipideparameters moeten bij RA- en GCA-patiënten 4-8 weken na de start van de therapie met tocilizumab worden bepaald. Patiënten moeten behandeld worden volgens de lokale klinische richtlijnen voor de behandeling van hyperlipidemie. Neurologische aandoeningen Artsen moeten alert zijn op symptomen die mogelijk indicatief kunnen zijn voor beginnende demyeliniseringsaandoening van het centraal zenuwstelsel (CZS). Het is op dit moment onbekend of tocilizumab demyelinisering van het CZS kan veroorzaken. Maligniteiten Het risico op maligniteiten is verhoogd bij patiënten met RA. Immunomodulerende geneesmiddelen kunnen het risico op maligniteiten verhogen. Vaccinaties Levende en levend verzwakte vaccins mogen niet gelijktijdig met tocilizumab gegeven worden, omdat de klinische veiligheid hiervan niet is vastgesteld. In een gerandomiseerde open-label studie vertoonden volwassen RA-patiënten, behandeld met tocilizumab en MTX, een effectieve respons op zowel de 23-valente pneumokokken-polysacharide vaccins als de tetanustoxoïdvaccins. De respons was vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen bij patiënten die alleen MTX kregen. Het wordt voor alle patiënten, met name voor oudere patiënten, aanbevolen om te voldoen aan alle immunisaties volgens de huidige immunisatierichtlijnen alvorens te starten met de behandeling met tocilizumab. De tijd tussen levende vaccinaties en het starten van de behandeling met tocilizumab moet in overeenstemming zijn met de huidige vaccinatierichtlijnen voor immunosuppressiva. Cardiovasculair risico RA-patiënten hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen. Risicofactoren bij deze patiënten (bijv. hypertensie, hyperlipidemie) moeten worden behandeld volgens de algemene richtlijnen. Combinatie met TNF-antagonisten Er is geen ervaring met het gebruik van tocilizumab in combinatie met TNF-antagonisten of andere biologicals bij behandeling van RA-patiënten. Combinatietherapie van tocilizumab met andere biologicals wordt niet aanbevolen. GCA Tocilizumab monotherapie mag niet gebruikt worden voor de behandeling van acute relapsen aangezien de werkzaamheid voor deze situatie niet is vastgesteld. Glucocorticoïden moeten worden toegediend volgens medische beoordeling en behandelrichtlijnen. sJIA Het macrofaagactivatiesyndroom (MAS) is een ernstige, levensbedreigende aandoening die zich bij sJIA-patiënten kan ontwikkelen. Bij klinische onderzoeken is tocilizumab niet bestudeerd bij patiënten tijdens een episode van actief MAS. Hulpstoffen met bekend effect Natrium Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 0,9 ml, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is. Polysorbaat 80 Dit medicijn bevat 0,18 mg polysorbaat 80 in elke pen van 162 mg/0,9 ml. Dit komt overeen met 0,2 mg/ml. Polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken. Heeft u of uw kind bekende allergieën? Vertel dit aan uw arts.

4.1 Therapeutische indicaties Tyenne, in combinatie met methotrexaat (MTX), is geïndiceerd voor: • de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis (RA) bij volwassenen die niet eerder werden behandeld met MTX. • de behandeling van matige tot ernstige actieve RA bij volwassenen met een ontoereikende respons op of een intolerantie voor een eerdere behandeling met één of meerdere disease�modifying anti-rheumatic drugs (DMARD's) of tumor necrose factor (TNF) antagonisten. Tyenne kan als monotherapie worden gegeven aan deze patiënten in geval van intolerantie voor MTX of wanneer voortzetten van de behandeling met MTX niet geschikt is. Tocilizumab, in combinatie met methotrexaat, vermindert de mate van progressie van gewrichtsschade, aangetoond middels röntgenonderzoek, en verbetert het lichamelijk functioneren. Tyenne is geïndiceerd voor de behandeling van coronavirusziekte 2019 (COVID-19) bij volwassenen die systemische corticosteroïden krijgen en die aanvullende zuurstof of mechanische beademing nodig hebben. Tyenne is geïndiceerd voor de behandeling van actieve systemische juveniele idiopathische artritis (sJIA) bij patiënten van 2 jaar en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met NSAID's en systemische corticosteroïden. Tyenne kan als monotherapie worden gegeven (in geval van intolerantie voor MTX of wanneer behandeling met MTX niet geschikt is) of in combinatie met MTX. Tyenne is, in combinatie met methotrexaat (MTX), geïndiceerd voor de behandeling van juveniele idiopathische polyartritis (pJIA; reumafactor positief of negatief en uitgebreide oligoartritis) bij patiënten van 2 jaar en ouder met een ontoereikende respons op eerdere behandeling met MTX. Tyenne kan als monotherapie worden gegeven in geval van onverdraagbaarheid van MTX of wanneer continuering van behandeling met MTX niet geschikt is. Tyenne is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige of levensbedreigende cytokine-release syndrome (CRS) geïnduceerd door chimerische antigeenreceptor (CAR) T-cellen bij volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 10 mg/kg tocilizumab met 10-25 mg MTX eenmaal per week had geen klinisch significante invloed op de MTX blootstelling. Farmacokinetische populatieanalyses tonen geen invloed aan van MTX, niet-steroïde anti�inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) of corticosteroïden op de tocilizumab-klaring bij RA�patiënten. Bij GCA-patiënten werd geen effect van cumulatieve corticosteroïdedoses op de tocilizumab-blootstelling waargenomen. De expressie van hepatische CYP450-enzymen wordt onderdrukt door cytokines, zoals IL-6, die chronische ontstekingen stimuleren. De CYP450-expressie kan derhalve teruggedraaid worden wanneer met potente cytokineremmende therapieën, zoals tocilizumab, wordt gestart. In-vitro-onderzoeken met gekweekte humane hepatocyten laten zien dat IL-6 een verlaging van CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4-enzymexpressie veroorzaakt. Tocilizumab normaliseert de expressie van deze enzymen. In een studie bij RA-patiënten werd een daling van de simvastatinespiegels (CYP3A4) van 57% waargenomen 1 week na een enkele dosis tocilizumab. Dit was tot een niveau gelijk aan, of iets hoger dan, waargenomen bij gezonde mensen. Wanneer de behandeling met tocilizumab wordt gestart of gestaakt, moeten patiënten die geneesmiddelen gebruiken die worden gemetaboliseerd door de enzymen CYP450-3A4, -1A2 of -2C9 (o.a. methylprednisolon, dexamethason (met kans op oraal glucocorticoïde ontwenningssyndroom), atorvastatine, calciumantagonisten, theofylline, warfarine, fenprocoumon, fenytoïne, ciclosporine en benzodiazepines) en die op individuele basis worden aangepast, worden gecontroleerd omdat de doses mogelijk verhoogd moeten worden om de therapeutische werking te handhaven. Gezien de lange eliminatiehalfwaardetijd (t1/2), kan de invloed van tocilizumab op de CYP450-enzymactiviteit na het staken van de behandeling enkele weken aanhouden.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Het veiligheidsprofiel is afkomstig van 4510 patiënten behandeld met tocilizumab in klinische onderzoeken; de meerderheid van deze patiënten nam deel aan RA-onderzoeken bij volwassenen (n = 4009), terwijl de rest van de ervaring van GCA- (n = 149), pJIA- (n = 240) en sJIA-onderzoeken (n = 112) komt. Het veiligheidsprofiel van tocilizumab tussen deze indicaties blijft vergelijkbaar en ongedifferentieerd. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren infecties van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis, hoofdpijn, hypertensie en een verhoogde ALAT-spiegel. De meest ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties, complicaties van diverticulitis en overgevoeligheidsreacties. Overzicht van de bijwerkingen in tabelvorm Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en/of spontane meldingen na het op de markt brengen van tocilizumab en meldingen uit de literatuur en niet-interventionele onderzoeksprogramma's zijn weergegeven in tabel 1 naar MedDRA-systeem/orgaanklasse. De bijbehorende frequentiecategorie van elke bijwerking is gebaseerd op de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100) zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Tabel 1: Bijwerkingen die optraden bij patiënten behandeld met tocilizumab MedDRA systeem/orgaanklasse Frequentiegroepen en voorkeurstermen Zeer vaak Vaak Soms Zelden Infecties en parasitaire aandoeningen Bovenste luchtweginfecties Cellulitis, Pneumonie, Orale herpes simplex, Herpes zoster Diverticulitis Bloed- en lymfestelsel�aandoeningen Leukopenie, Neutropenie, Hypofibrinogenemie Immuunsysteemaandoeni ngen Anafylaxie (fataal)1,2,3 Endocriene aandoeningen Hypothyreoïdie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypercholesterole mie* Hyper�triglyceridemie Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn, Duizeligheid Oogaandoeningen Conjunctivitis Bloedvataandoeningen Hypertensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeninge n Hoesten, Dyspneu Maagdarmstelsel�aandoeningen Buikpijn, Ulceraties in de mond, Gastritis Stomatitis, Maagulcus Lever- en galaandoeningen Behandelinggeï nduceerde leverschade, Hepatitis, Geelzucht. Zeer zelden: Leverfalen Huid- en onderhuidaandoeningen Huiduitslag, Pruritus, Urticaria Stevens�Johnson-syndro om3 Nier- en urinewegaandoeningen Nefrolithiase Algemene aandoeningen en toedieningsplaats�stoornissen Reacties op de injectieplaats Perifeer oedeem, Overgevoeligheids�reactie Onderzoeken Levertransaminas en-stijging, Gewichtstoename, Stijging totaal bilirubine* * inclusief verhogingen die verzameld zijn via routinematige controles in een laboratorium (zie tekst hieronder) 1 Zie rubriek 4.3 2 Zie rubriek 4.4 3 Deze bijwerking werd gemeld na het in de handel brengen, maar werd niet waargenomen tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken. De frequentiecategorie is geschat als de bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval berekend op basis van het totaal aantal patiënten blootgesteld aan tocilizumab in klinische onderzoeken.

4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger kunnen worden Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 3 maanden na de behandeling. Zwangerschap Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van tocilizumab bij zwangere vrouwen. Uit een dieronderzoek is bij een hoge dosis een verhoogd risico op spontane abortus/embryo-foetale dood gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Tocilizumab mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij beslist noodzakelijk. Borstvoeding Het is niet bekend of tocilizumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. De excretie van tocilizumab in de moedermelk is niet onderzocht bij dieren. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met tocilizumab moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling met tocilizumab voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. Vruchtbaarheid Beschikbare niet-klinische gegevens duiden niet op een effect op de vruchtbaarheid tijdens tocilizumab-behandeling.

4.2 Dosering en wijze van toediening De subcutane formulering van Tyenne wordt toegediend door middel van een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik, voorzien van een naald met veiligheidsmechanisme. De behandeling moet worden geïnitieerd door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die ervaring hebben met de diagnose en behandeling van RA, sJIA, pJIA en/of GCA. De eerste injectie moet toegediend worden onder toezicht van een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Een patiënt of ouder/voogd mag alleen zelf injecteren met Tyenne als de arts beslist dat dit kan en als de patiënt of ouder/voogd toestemming geeft voor medische controle, indien nodig, en getraind is in de juiste injectietechniek. Patiënten die overstappen van intraveneuze behandeling met tocilizumab naar subcutane toediening moeten hun eerste subcutane dosis toedienen op het tijdstip van de volgende geplande intraveneuze dosis onder toezicht van een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. De patiëntenwaarschuwingskaart moet worden verstrekt aan alle patiënten die met Tyenne worden behandeld. De mogelijkheid van subcutane thuistoediening moet per patiënt of ouder/voogd beoordeeld worden en de patiënten of ouder/voogd moeten geïnstrueerd worden om een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren voordat de volgende dosis wordt toegediend, als zij symptomen van een allergische reactie hebben ervaren. Patiënten moeten onmiddellijk medische hulp zoeken bij het ontwikkelen van symptomen van ernstige allergische reacties (zie rubriek 4.4). Dosering RA De aanbevolen subcutane dosering is 162 mg eenmaal per week. Er is beperkte informatie beschikbaar over het omzetten van patiënten van de tocilizumab intraveneuze formulering naar de tocilizumab subcutane formulering met vaste dosis. Het doseringsinterval van eenmaal per week moet worden aangehouden. Patiënten die overstappen van een intraveneuze naar een subcutane formulering moeten hun eerste subcutane dosis, in plaats van de volgende geplande intraveneuze dosis, toedienen onder toezicht van een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. GCA De aanbevolen subcutane dosering is 162 mg eenmaal per week in combinatie met een afbouwende glucocorticoïdenbehandeling. Tyenne kan als monotherapie gegeven worden na het staken van glucocorticoïden. Tyenne-monotherapie mag niet gebruikt worden voor de behandeling van acute relapsen (zie rubriek 4.4). Gezien het chronische karakter van GCA moet behandeling van meer dan 52 weken bepaald worden aan de hand van ziekteactiviteit, oordeel van de arts en keuze van de patiënt. RA en GCA Dosisaanpassingen als gevolg van laboratoriumafwijkingen (zie rubriek 4.4). • Leverenzymafwijkingen Laboratorium-waarde Actie

1 tot 3 x Upper Limit of Normal (ULN) Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte DMARD's (RA) of immunomodulerende middelen (GCA), indien aangewezen. Bij aanhoudende stijging binnen dit bereik, verlaag de Tyenne doseringsfrequentie naar een injectie om de week of onderbreek de behandeling met Tyenne totdat de alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT) zijn genormaliseerd. Herstart de behandeling met een injectie elke week of om de week, indien klinisch verantwoord. 3 tot 5 x ULN Onderbreek de behandeling met Tyenne tot de waarde van < 3 x ULN is bereikt en volg de hierboven beschreven aanbevelingen voor de waarde 1 tot 3 x ULN. Bij een aanhoudende stijging van > 3 x ULN (bevestigd middels herhaald testen, zie rubriek 4.4); staak de behandeling met Tyenne. 5 x ULN Staak de behandeling met Tyenne. • Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC) Bij patiënten die niet eerder met Tyenne zijn behandeld, wordt starten van de behandeling niet aanbevolen als de patiënt een absoluut aantal neutrofielen (ANC) lager dan 2 x 10^9/l heeft. Laboratorium-waarde (cellen x 10^9/l) Actie ANC > 1 Handhaaf de dosering. ANC 0,5 tot 1 Onderbreek de behandeling met Tyenne. Wanneer het ANC toeneemt tot > 1 x 10^9/l; hervat de behandeling met Tyenne met een dosering om de week en verhoog tot een injectie elke week, indien klinisch verantwoord. ANC < 0,5 Staak de behandeling met Tyenne. • Laag aantal trombocyten Laboratorium-waarde (cellen x 10^3/μl) Actie 50 tot 100 Onderbreek de behandeling met Tyenne. Wanneer het trombocytenaantal > 100 x 10^3/μl is; hervat de behandeling met Tyenne met een dosering om de week en verhoog tot een injectie elke week, indien klinisch verantwoord. < 50 Staak de behandeling met Tyenne. RA en GCA Gemiste dosis Als een patiënt een wekelijkse subcutane injectie van Tyenne mist, binnen 7 dagen van de geplande dosis, dan moet hij/zij worden geïnstrueerd om de gemiste dosis op de volgende geplande dag toe te dienen. Als een patiënt een om de week subcutane injectie van Tyenne mist, binnen 7 dagen van de geplande dosis, dan moet hij/zij worden geïnstrueerd om de gemiste dosis meteen toe te dienen en de volgende dosis op de volgende geplande dag toe te dienen. Speciale populaties Ouderen Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij oudere patiënten > 65 jaar. Verminderde nierfunctie Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk bij patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie. Tocilizumab is niet onderzocht bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2). Bij deze patiënten moet de nierfunctie nauwgezet worden gecontroleerd. Verminderde leverfunctie Tocilizumab is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Daarom kunnen geen aanbevelingen worden gedaan met betrekking tot de dosering. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van de tocilizumab subcutane formulering bij kinderen vanaf de geboorte tot jonger dan 1 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Een wijziging in de dosis dient alleen gebaseerd te zijn op een consistente verandering in het lichaamsgewicht van de patiënt in de tijd. Tocilizumab kan alleen of in combinatie met MTX worden gegeven. sJIA-patiënten De aanbevolen dosering bij patiënten ouder dan 12 jaar is 162 mg subcutaan eenmaal per week bij patiënten die 30 kg of meer wegen, of 162 mg subcutaan eenmaal per 2 weken bij patiënten die minder dan 30 kg wegen. De voorgevulde pen mag niet gebruikt worden voor de behandeling van pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar. Patiënten moeten minstens 10 kg wegen als ze Tyenne subcutaan krijgen. pJIA-patiënten De aanbevolen dosering bij patiënten ouder dan 12 jaar is 162 mg subcutaan eenmaal per 2 weken bij patiënten die 30 kg of meer wegen, of 162 mg subcutaan eenmaal per 3 weken bij patiënten die minder dan 30 kg wegen. De voorgevulde pen mag niet gebruikt worden voor de behandeling van pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar. Dosisaanpassingen als gevolg van laboratoriumafwijkingen (sJIA en pJIA) Indien aangewezen, moet de dosis van gelijktijdig gebruikte MTX en/of andere geneesmiddelen worden aangepast of moet het gebruik ervan gestaakt worden en moet dosering met tocilizumab worden onderbroken totdat de klinische situatie geëvalueerd is. Aangezien er bij sJIA of pJIA veel comorbiditeit is die invloed kan hebben op laboratoriumwaardes, moet de beslissing om te stoppen met Tyenne bij een laboratoriumafwijking gebaseerd zijn op de medische beoordeling van de individuele patiënt. • Leverenzymafwijkingen Laboratoriumwaarde Actie 1 tot 3 x ULN Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen. Bij aanhoudende stijgingen binnen dit bereik, onderbreek de behandeling met Tyenne totdat ALAT/ASAT zijn genormaliseerd. 3 x ULN tot 5 x ULN Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen. Onderbreek de behandeling met Tyenne tot de waarde van < 3 x ULN is bereikt en volg de hierboven beschreven aanbevelingen voor de waarde > 1 tot 3 x ULN. 5 x ULN Staak de behandeling met Tyenne. Een beslissing om de behandeling met Tyenne bij sJIA of pJIA te staken vanwege een laboratoriumafwijking moet gebaseerd worden op de medische beoordeling van de individuele patiënt. • Laag absoluut aantal neutrofielen (ANC) Laboratoriumwaarde (cellen x 10^9/l) Actie ANC > 1 Handhaaf de dosering. ANC 0,5 tot 1 Onderbreek de behandeling met Tyenne. Wanneer het ANC toeneemt tot > 1 x 10^9/l, hervat de behandeling met Tyenne ANC < 0,5 Staak de behandeling met Tyenne Een beslissing om de behandeling met Tyenne bij sJIA of pJIA te staken vanwege een laboratoriumafwijking moet gebaseerd worden op de medische beoordeling van de individuele patiënt. • Laag aantal trombocyten Laboratoriumwaarde (cellen x 10^3/μl) Actie 50 tot 100 Pas de dosering aan van gelijktijdig gebruikte MTX, indien aangewezen. Onderbreek de behandeling met Tyenne Wanneer het trombocytenaantal > 100 x 10^3/μl is, hervat de behandeling met Tyenne. < 50 Staak de behandeling met Tyenne. Een beslissing om de behandeling met Tyenne bij sJIA of pJIA te staken vanwege een laboratoriumafwijking moet gebaseerd worden op de medische beoordeling van de individuele patiënt. Verlaging van de doseringsfrequentie van tocilizumab vanwege afwijkingen in laboratoriumonderzoek is niet onderzocht bij sJIA- of pJIA-patiënten. De veiligheid en werkzaamheid van de subcutane formulering van tocilizumab bij kinderen met andere aandoeningen dan sJIA of pJIA zijn niet vastgesteld. Beschikbare gegevens van de intraveneuze formulering suggereren dat er klinische verbetering wordt gezien binnen 12 weken na het starten van de behandeling met tocilizumab. Het voortzetten van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer bij een patiënt binnen deze termijn geen verbetering wordt gezien. Gemiste dosis Als een sJIA-patiënt een subcutane wekelijkse injectie van tocilizumab mist binnen 7 dagen van de geplande dosis, dan moet hij/zij worden geïnstrueerd om de gemiste dosis toe te dienen op het volgende geplande tijdsstip. Als een patiënt een subcutane 2-wekelijkse injectie van tocilizumab mist binnen 7 dagen na de geplande dosis, moet hij/zij geïnstrueerd worden om de gemiste dosis meteen toe te dienen en de volgende dosis toe te dienen op het volgende geplande tijdsstip. Als een pJIA-patiënt een subcutane injectie van tocilizumab mist binnen 7 dagen van de geplande dosis, dan moet hij/zij de gemiste dosis meteen toedienen en moet de volgende dosis toegediend worden op het volgende geplande tijdsstip. Als een patiënt een subcutane injectie van tocilizumab mist meer dan 7 dagen na de geplande dosis, of als hij/zij onzeker is wanneer de injectie toegediend moet worden, moet de arts of apotheker geraadpleegd worden. Wijze van toediening Tyenne is voor subcutaan gebruik. Patiënten mogen zichzelf injecteren met tocilizumab na adequate training in de injectietechniek en wanneer hun arts beslist dat dit kan. De gehele inhoud (0,9 ml) van de voorgevulde pen moet worden toegediend als een subcutane injectie. De aanbevolen injectieplaatsen (buik, behalve 5 cm rond de navel, dijbeen en bovenarm) moeten afgewisseld worden en injecties mogen nooit gegeven worden in moedervlekken, littekens of gebieden waar de huid gevoelig, gekneusd, rood, hard of beschadigd is. De voorgevulde pen mag niet worden geschud. Uitgebreide instructies voor de toediening van Tyenne met een voorgevulde pen staan vermeld in de bijsluiter. Zie rubriek 6.6.