Triumeq 50/600/300mg Pi Pharma Filmomh Tabl 30 Pip

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8) Abacavir en dolutegravir zijn beide in verband gebracht met een risico op overgevoeligheidsreacties (HSR, hypersensitivity reactions) (zie rubriek 4.8) en delen een aantal gemeenschappelijke eigenschappen zoals koorts en/of rash met andere symptomen die wijzen op betrokkenheid van meerdere organen. Het is klinisch niet mogelijk om vast te stellen of een overgevoeligheidsreactie bij Triumeq wordt veroorzaakt door abacavir of dolutegravir. Overgevoeligheidsreacties zijn vaker waargenomen bij abacavir, waarbij een aantal levensbedreigend waren en in zeldzame gevallen fataal, wanneer ze niet op de juiste manier werden behandeld. Het risico op een overgevoeligheidsreactie met abacavir is aanzienlijk groter voor patiënten die positief testen op het HLA-B*5701-allel. Bij patiënten die geen drager zijn van dit allel zijn deze overgevoeligheidsreacties met abacavir echter in een lagere frequentie ook gemeld. Daarom moeten te allen tijde de volgende instructies gevolgd worden: - De HLA-B*5701-status moet altijd worden gedocumenteerd voordat met de behandeling wordt begonnen. - Bij patiënten met een positieve HLA-B*5701-status mag nooit een behandeling worden gestart met Triumeq. Dit geldt ook bij patiënten met een negatieve HLA-B*5701-status van wie wordt vermoed dat ze een abacavir-overgevoeligheidsreactie hebben ontwikkeld in een eerdere behandeling met abacavir. - Er moet onmiddellijk met de behandeling met Triumeq worden gestopt, zelfs bij het ontbreken van het HLA-B*5701-allel, als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed. Vertraging in het stoppen van de behandeling met Triumeq nadat zich een overgevoeligheid begint voor te doen kan leiden tot een snelle en levensbedreigende reactie. De klinische status inclusief leveraminotransferases en bilirubine dient te worden gecontroleerd. - Nadat de behandeling met Triumeq wordt gestaakt vanwege een vermoede overgevoeligheidsreactie, mogen Triumeq en andere geneesmiddelen met abacavir of dolutegravir nooit weer worden gestart. - Het opnieuw starten van de behandeling met middelen met abacavir na een verdenking van een overgevoeligheidsreactie op abacavir kan leiden tot een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende reactie is meestal ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden. - Om te voorkomen dat patiënten de behandeling met abacavir en dolutegravir hervatten, moeten patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad geïnstrueerd worden hun resterende Triumeq-tabletten in te leveren. Klinische beschrijving van overgevoeligheidsreacties Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld bij <1% van de patiënten die tijdens klinische onderzoeken met dolutegravir werden behandeld. Deze werden gekenmerkt door rash, constitutionele bevindingen en soms orgaandisfunctie, waaronder ernstige leverreacties. Overgevoeligheidsreacties met abacavir zijn goed in kaart gebracht dankzij klinische onderzoeken en postmarketing follow-up. Symptomen traden gewoonlijk op binnen de eerste zes weken na het begin van de behandeling met abacavir (mediane tijd tot optreden 11 dagen), hoewel deze reacties op elk moment tijdens de behandeling kunnen optreden. Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties op abacavir maken koorts en/of rash deel uit van de symptomen. Andere klachten en symptomen die zijn waargenomen als onderdeel van een overgevoeligheidsreactie op abacavir worden in detail beschreven in rubriek 4.8 (Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen), waaronder respiratoire en gastro-intestinale symptomen. Belangrijk is dat dergelijke symptomen kunnen leiden tot een verkeerde diagnose omdat een overgevoeligheidsreactie kan worden aangezien voor een respiratoire aandoening (pneumonie, bronchitis, faryngitis) of gastro-enteritis. De symptomen die in verband gebracht worden met deze overgevoeligheidsreactie verergeren bij het voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn. Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk na het stopzetten van de behandeling met abacavir. In zeldzame gevallen hadden patiënten die met abacavir waren gestopt om andere redenen dan een overgevoeligheidsreactie, ook levensbedreigende reacties ontwikkeld binnen enkele uren na het opnieuw starten van de behandeling met abacavir (zie rubriek 4.8 Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen). Het hervatten van de behandeling met abacavir moet in dergelijke gevallen worden gedaan in een omgeving waarin medische hulp onmiddellijk voorhanden is. Gewicht en metabole parameters Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden en gewicht is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling. Voor het monitoren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is. Leverziekte De veiligheid en werkzaamheid van Triumeq zijn niet vastgesteld bij patiënten met significante onderliggende leveraandoeningen. Triumeq wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Patiënten met een reeds bestaande gestoorde leverfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van leverfunctiestoornissen gedurende antiretrovirale combinatietherapie en moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Als er bewijs bestaat dat de leveraandoening bij dergelijke patiënten verslechtert, moet onderbreking of staken van de behandeling worden overwogen. Patiënten met chronische hepatitis B of C Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met antiretrovirale combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen. Zie in het geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C ook de desbetreffende productinformatie voor deze geneesmiddelen. Triumeq bevat lamivudine, dat actief is tegen hepatitis B. Abacavir en dolutegravir hebben deze werking niet. Monotherapie met lamivudine wordt over het algemeen niet beschouwd als een adequate behandeling voor hepatitis B, omdat de kans op resistentie van het hepatitis B-virus daarbij groot is. Als Triumeq wordt gebruikt bij patiënten die ook geïnfecteerd zijn met het hepatitis B-virus, is een aanvullend antiviraal geneesmiddel daarom meestal nodig. Raadpleeg de behandelrichtlijnen. Indien het gebruik van Triumeq wordt gestaakt bij patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B-virus, wordt periodieke controle van zowel de leverfunctiewaarden als markers van HBV�replicatie aanbevolen, omdat stoppen met lamivudine kan leiden tot acute exacerbatie van hepatitis. Immuunreactiveringssyndroom Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (combination antiretroviral therapy - CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische aandoeningen of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn Cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii-pneumonie (vaak PCP genoemd). Alle ontstekingssymptomen moeten worden beoordeeld en zo nodig worden behandeld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter meer variabel en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Verhogingen in leverfunctiewaarden die consistent zijn met het immuunreconstitutiesyndroom zijn waargenomen bij een aantal patiënten die ook geïnfecteerd waren met hepatitis B en/of C bij het begin van de behandeling met dolutegravir. Controle van leverfunctiewaarden wordt aanbevolen bij patiënten die een gelijktijdige hepatitis B- en/of -C-infectie hebben (zie Patiënten met chronische hepatitis B of C eerder in deze rubriek en zie ook rubriek 4.8). Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema's die zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv. Cardiovasculair voorval Alhoewel de beschikbare gegevens uit klinische en observationele onderzoeken met abacavir inconsequente resultaten lieten zien, suggereerden verschillende studies een verhoogd risico op cardiovasculaire voorvallen (in het bijzonder myocardinfarct) bij patiënten die behandeld werden met abacavir. Daardoor moet bij het voorschrijven van Triumeq actie worden ondernomen om alle te beïnvloeden risicofactoren (zoals bijvoorbeeld roken, hypertensie en hyperlipidemie) te minimaliseren. Ook moeten alternatieve behandelstrategieën, anders dan geneesmiddelen die abacavir bevatten, overwogen worden bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, bisfosfonaten, alcohol, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen. Opportunistische infecties Patiënten moeten erop worden gewezen dat Triumeq of enig ander antiretroviraal middel hiv-infectie niet geneest en dat ze nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van hiv-infectie kunnen ontwikkelen. Daarom moeten patiënten onder nauwkeurige klinische observatie blijven van artsen die ervaren zijn in de behandeling van deze met hiv geassocieerde ziekten. Geneesmiddelresistentie Het gebruik van Triumeq wordt niet aanbevolen voor patiënten met resistentie tegen integraseremmers, omdat er onvoldoende gegevens zijn om een dosis dolutegravir aan te bevelen bij integraseremmerresistente adolescenten, kinderen en zuigelingen. Geneesmiddelinteracties De aanbevolen dosering dolutegravir dient te worden aangepast wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met rifampicine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, sint-janskruid, etravirine (zonder gebooste proteaseremmers), efavirenz, nevirapine of tipranavir/ritonavir (zie rubriek 4.5). Triumeq dient niet gelijktijdig te worden toegediend met antacida die polyvalente kationen bevatten. Het wordt aanbevolen dat Triumeq 2 uur voor of 6 uur na deze geneesmiddelen wordt toegediend (zie rubriek 4.5). Wanneer Triumeq met voedsel wordt ingenomen, dan kunnen supplementen of multivitaminen met calcium, ijzer of magnesium gelijktijdig met Triumeq worden ingenomen. Als Triumeq zonder voedsel wordt ingenomen dan wordt aanbevolen om supplementen of multivitaminen met calcium, ijzer of magnesium in te nemen 2 uur na of 6 uur voor het innemen van Triumeq (zie rubriek 4.5). Metformineconcentraties werden door dolutegravir verhoogd. Om de glycemische controle te behouden, moet een dosisaanpassing van metformine worden overwogen wanneer met gelijktijdige toediening van dolutegravir met metformine wordt gestart of gestopt (zie rubriek 4.5). Metformine wordt renaal geëlimineerd; het is daarom belangrijk de nierfunctie te controleren wanneer er gelijktijdig met dolutegravir wordt behandeld. Deze combinatie kan het risico op lactaatacidose verhogen bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie (stadium 3a creatinineklaring [CrCl] 45-59 ml/min); een voorzichtige benadering wordt aanbevolen. Verlaging van de metforminedosis moet serieus worden overwogen. De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Triumeq mag niet worden ingenomen met enig ander geneesmiddel dat dolutegravir, abacavir, lamivudine of emtricitabine bevat, behalve wanneer een dosisaanpassing is geïndiceerd vanwege geneesmiddelinteracties (zie rubriek 4.5). Hulpstoffen Triumeq bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet en is daarmee in wezen 'natriumvrij'.

4.1 Therapeutische indicaties Triumeq is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen, jongeren en kinderen die ten minste 25 kg wegen en die geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1) (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Voorafgaand aan het starten van een behandeling met middelen die abacavir bevatten dient elke hiv-patiënt gescreend te worden op het drager zijn van het HLA-B5701-allel, ongeacht ras (zie rubriek 4.4). Abacavir mag niet worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B5701- allel.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Triumeq bevat dolutegravir, abacavir en lamivudine; daarom zijn de interacties die voor deze middelen gevonden zijn relevant voor Triumeq. Er worden geen klinisch significante geneesmiddelinteracties verwacht tussen dolutegravir, abacavir en lamivudine. Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van dolutegravir, abacavir en lamivudine Dolutegravir wordt voornamelijk geëlimineerd via metabolisme door uridinedifosfaatglucuronosyl transferase (UGT) 1A1. Dolutegravir is ook een substraat van UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P�glycoproteïne (P-gp) en borstkankerresistentie-eiwit (breast cancer resistance protein, BCRP). De gelijktijdige toediening van Triumeq en andere geneesmiddelen die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 en/of P-gp remmen, kan derhalve de plasmaconcentratie van dolutegravir verhogen. Geneesmiddelen die deze enzymen of transporters induceren kunnen de plasmaconcentratie van dolutegravir verlagen en het therapeutische effect van dolutegravir verminderen (zie tabel 3). De absorptie van dolutegravir wordt verminderd door bepaalde antacida (zie tabel 3). Abacavir wordt gemetaboliseerd door UGT (UGT2B7) en door alcoholdehydrogenase; gelijktijdige toediening van induceerders (bijv. rifampicine, carbamazepine en fenytoïne) of remmers (bijv. valproïnezuur) van UGT-enzymen of gelijktijdige toediening van middelen die geëlimineerd worden door alcoholdehydrogenase, zou de blootstelling aan abacavir kunnen veranderen. Lamivudine wordt renaal geklaard. Actieve renale uitscheiding van lamivudine in de urine wordt geregeld door OCT2 en multigeneesmiddel- en toxine-extrusietransporters (MATE1 en MATE2-K). Van trimethoprim (een remmer van deze geneesmiddeltransporters) is aangetoond dat het de plasmaconcentraties van lamivudine verhoogt; de resulterende verhoging was echter niet klinisch significant (zie tabel 3). Dolutegravir is een OCT2- en MATE1-remmer; op basis van een crossover studieanalyse bleken de lamivudineconcentraties met en zonder gelijktijdige toediening van dolutegravir echter vergelijkbaar te zijn, hetgeen aangeeft dat dolutegravir geen effect heeft op de in�vivo blootstelling aan lamivudine. Lamivudine is ook een substraat van de hepatische uptake transporter OCT1. Aangezien eliminatie via de lever een geringe rol speelt bij de klaring van lamivudine, is het onwaarschijnlijk dat geneesmiddelinteracties door de remming van OCT1 klinisch significant zijn. Hoewel abacavir en lamivudine in vitro substraten zijn van BCRP en P-gp, is het, gezien de hoge absolute biologische beschikbaarheid van abacavir en lamivudine (zie rubriek 5.2), onwaarschijnlijk dat remmers van deze effluxtransporters een klinisch relevante invloed op de abacavir- of lamivudineconcentraties hebben. Effect van dolutegravir, abacavir en lamivudine op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen Dolutegravir had in vivo geen effect op midazolam, dat vaak gebruikt wordt voor het bepalen van de CYP3A4-activiteit. Op basis van in-vivo- en/of in-vitrogegevens wordt niet verwacht dat dolutegravir een invloed heeft op de farmacokinetiek van geneesmiddelen die substraten zijn van ongeacht welk belangrijk enzym of welke belangrijke transporter zoals CYP3A4, CYP2C9 en P-gp (voor meer informatie zie rubriek 5.2). Dolutegravir remde in vitro de renale transporters OCT2 en MATE1. Een verlaging van 10-14% van de creatinineklaring (secretiefractie is afhankelijk van OCT2- en MATE1-transport) werd in vivo waargenomen bij patiënten. Dolutegravir kan in vivo de plasmaconcentraties verhogen van geneesmiddelen waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1 (bijv. fampridine [ook wel dalfampridine genoemd], metformine) (zie tabel 3). Dolutegravir remde in vitro de renale uptake organische aniontransporters (OAT)1 en OAT3. Op basis van het gebrek aan effect op de in-vivo farmacokinetiek van het OAT-substraat tenofovir, is in�vivo remming van OAT1 onwaarschijnlijk. Remming van OAT3 is in vivo niet onderzocht. Dolutegravir kan de plasmaconcentraties verhogen van geneesmiddelen waarbij de excretie afhankelijk is van OAT3. In vitro laat abacavir de mogelijkheid tot remming van CYP1A1 en beperkte mogelijkheid tot remming van het metabolisme via CYP3A4-enzym zien. Abacavir was een remmer van MATE1; de klinische consequenties zijn niet bekend. In vitro was lamivudine een remmer van OCT1 en OCT2; de klinische consequenties zijn niet bekend. Aangetoonde en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale en niet-antiretrovirale geneesmiddelen staan vermeld in tabel 3. Interactietabel Interacties tussen dolutegravir, abacavir, lamivudine en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen staan vermeld in tabel 3 (verhoging wordt aangegeven als '↑', verlaging als '↓', geen verandering als '↔', oppervlak onder de concentratie-versus-tijd-curve als 'AUC', maximale waargenomen concentratie als 'Cmax', concentratie aan het eind van het doseringsinterval als 'Cτ'). De tabel moet niet als volledig worden beschouwd, maar is wel representatief voor de bestudeerde groepen geneesmiddelen.

Tabel 3: Geneesmiddelinteracties Geneesmiddelen per therapeutisch gebied Interactie, geometrisch gemiddelde verandering (%) Aanbeveling wat betreft gelijktijdige toediening Antiretrovirale geneesmiddelen Niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (Niet-NRTI's) etravirine zonder gebooste proteaseremmers/dolutegravir dolutegravir  AUC  71% Cmax  52% C  88% etravirine  (inductie van UGT1A1- en CYP3A-enzymen) etravirine zonder gebooste protease-remmers verlaagde de plasma-concentratie van dolutegravir. De aanbevolen dosering dolutegravir dient te worden aangepast voor patiënten die etravirine gebruiken zonder gebooste proteaseremmers. Doseringsaanbevelingen worden gegeven in tabel 2 (zie rubriek 4.2). lopinavir+ritonavir+etravirine/ dolutegravir dolutegravir  AUC  11% Cmax  7% C  28% lopinavir  ritonavir  etravirine  er is geen dosisaanpassing nodig darunavir+ritonavir+etravirine/dolutegravir dolutegravir  AUC  25% Cmax  12% C  36% darunavir  ritonavir  etravirine  er is geen dosisaanpassing nodig efavirenz/dolutegravir dolutegravir  AUC  57% Cmax  39% C  75% efavirenz  (historische controlegroepen) (inductie van UGT1A1- en CYP3A-enzymen) de aanbevolen dosering dolutegravir dient te worden aangepast wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz. Doseringsaanbevelingen worden gegeven in tabel 2 (zie rubriek 4.2). nevirapine/dolutegravir dolutegravir  (niet onderzocht; een reductie in blootstelling vergelijkbaar met die bij efavirenz wordt verwacht, vanwege inductie) gelijktijdige toediening met nevirapine kan de plasmaconcentratie van dolutegravir verlagen vanwege enzyminductie en is niet onderzocht. Het effect van nevirapine op de blootstelling aan dolutegravir is waarschijnlijk vergelijkbaar met of minder dan dat van efavirenz. De aanbevolen dosering dolutegravir dient te worden aangepast wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met nevirapine. Aangezien Triumeq een tablet in een vaste dosiscombinatie is, moet een extra tablet dolutegravir van 50 mg worden toegediend, ongeveer 12 uur na Triumeq voor de duur van de gelijktijdige toediening met nevirapine (een afzonderlijk preparaat van dolutegravir is verkrijgbaar voor deze dosisaanpassing, zie rubriek 4.2). rilpivirine dolutegravir  AUC  12% Cmax  13% Cτ  22% rilpivirine  er is geen dosisaanpassing nodig Nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's) tenofovir emtricitabine, didanosine, stavudine, zidovudine. dolutegravir  AUC  1% Cmax  3% Cτ  8% tenofovir  interactie niet onderzocht er is geen dosisaanpassing nodig wanneer Triumeq wordt gecombineerd met nucleoside reverse-transcriptaseremmers Triumeq wordt niet aanbevolen voor gebruik in combinatie met middelen met emtricitabine, omdat zowel lamivudine (in Triumeq) als emtricitabine cytidine-analogen zijn (bijvoorbeeld een risico op intracellulaire interacties (zie rubriek 4.4)) Proteaseremmers atazanavir/dolutegravir dolutegravir  AUC  91% Cmax  50% C  180% atazanavir  (historische controlegroepen) (remming van UGT1A1- en CYP3A�enzymen) er is geen dosisaanpassing nodig atazanavir+ritonavir/ dolutegravir dolutegravir  AUC  62% Cmax  34% C  121% atazanavir  ritonavir  er is geen dosisaanpassing nodig tipranavir+ritonavir/ dolutegravir dolutegravir  AUC  59% Cmax  47% C  76% tipranavir  ritonavir  (inductie van UGT1A1- en CYP3A-enzymen) de aanbevolen dosering dolutegravir dient te worden aangepast wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met tipranavir/ritonavir. Doseringsaanbevelingen worden gegeven in tabel 2 (zie rubriek 4.2). fosamprenavir+ritonavir/ dolutegravir dolutegravir AUC  35% Cmax  24% C  49% fosamprenavir ritonavir  (inductie van UGT1A1- en CYP3A-enzymen) fosamprenavir/ritonavir verlaagt dolutegravirconcentraties, maar op basis van beperkte gegevens leidde dit niet tot een verminderde werkzaamheid in fase III-onderzoeken. Er is geen dosisaanpassing nodig lopinavir+ritonavir/ dolutegravir lopinavir+ritonavir abacavir dolutegravir  AUC  4% Cmax  0% C24  6% lopinavir  ritonavir  abacavir AUC  32% er is geen dosisaanpassing nodig darunavir+ritonavir/ dolutegravir dolutegravir  AUC  22% Cmax  11% C  38% darunavir  ritonavir  (inductie van UGT1A1- en CYP3A-enzymen) er is geen dosisaanpassing nodig Andere antivirale middelen daclatasvir/dolutegravir dolutegravir  AUC  33% Cmax  29% Cτ  45% daclatasvir  daclatasvir veranderde de dolutegravir plasmaconcentratie niet in klinisch relevante mate. Dolutegravir veranderde de daclatasvir plasmaconcentratie niet. Er is geen dosisaanpassing nodig. Geneesmiddelen tegen infecties trimethoprim/sulfamethoxazol (co�trimoxazol)/abacavir trimethoprim/sulfamethoxazol (co-trimoxazol)/lamivudine (160 mg/800 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen/300 mg eenmalige dosis) interactie niet onderzocht lamivudine: AUC 43% Cmax 7% trimethoprim: AUC  sulfamethoxazol: AUC  (remming van het organisch�kationtransportsysteem) geen aanpassing van de dosis Triumeq nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2) Geneesmiddelen tegen mycobacteriae rifampicine/dolutegravir dolutegravir  AUC  54% Cmax  43% C  72% (inductie van UGT1A1- en CYP3A-enzymen) de aanbevolen dosering dolutegravir dient te worden aangepast wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met rifampicine. Doseringsaanbevelingen worden gegeven in tabel 2 (zie rubriek 4.2). rifabutine dolutegravir  AUC  5% Cmax  16% Cτ  30% (inductie van UGT1A1- en CYP3A-enzymen) er is geen dosisaanpassing nodig Anticonvulsiva carbamazepine/dolutegravir dolutegravir  AUC  49% Cmax  33% Cτ  73% de aanbevolen dosering dolutegravir dient te worden aangepast bij gelijktijdige toediening met carbamazepine. Doseringsaanbevelingen worden gegeven in tabel 2 (zie rubriek 4.2). fenobarbital/dolutegravir fenytoïne/dolutegravir oxcarbazepine/dolutegravir dolutegravir (niet onderzocht, verlaging verwacht vanwege inductie van UGT1A1- en CYP3A�enzymen, een vergelijkbare afname van de blootstelling zoals gezien bij carbamazepine wordt verwacht) de aanbevolen dosering dolutegravir dient te worden aangepast bij gelijktijdige toediening met deze metabole inductoren. Doseringsaanbevelingen worden gegeven in tabel 2 (zie rubriek 4.2). Antihistaminica (histamine H2-receptorantagonisten) ranitidine interactie niet onderzocht klinisch significante interactie onwaarschijnlijk er is geen dosisaanpassing nodig cimetidine interactie niet onderzocht klinisch significante interactie onwaarschijnlijk er is geen dosisaanpassing nodig Cytotoxische middelen cladribine/lamivudine interactie niet onderzocht in vitro remt lamivudine de intracellulaire fosforylering van cladribine; in een klinische setting kan deze combinatie een mogelijk risico inhouden van verlies aan werkzaamheid het gelijktijdig gebruik van Triumeq en cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4) Opioïden methadon/abacavir (40 tot 90 mg eenmaal daags gedurende 14 dagen/600 mg eenmalige dosis, daarna 600 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen) abacavir: AUC  Cmax 35% methadon: CL/F 22% aanpassing van de dosis methadon bij de meeste patiënten waarschijnlijk niet nodig; incidenteel kan een hertitratie van methadon nodig zijn Retinoïden retinoïdeverbindingen (bijv. isotretinoïne) interactie niet onderzocht mogelijkheid op interactie gezien de gemeenschappelijke eliminatieroute via alcoholdehydrogenase (abacavirdeel) onvoldoende gegevens om een dosisaanpassing aan te bevelen Diversen Alcohol ethanol/dolutegravir ethanol/lamivudine ethanol/abacavir (0,7 g/kg eenmalige dosis/600 mg eenmalige dosis) interactie niet onderzocht (remming van alcoholdehydrogenase) abacavir: AUC  41% ethanol: AUC  er is geen dosisaanpassing nodig Sorbitol sorbitol oplossing (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/lamivudine enkelvoudige dosis lamivudine orale oplossing van 300 mg Lamivudine: AUC  14%; 32%; 36% Cmax  28%; 52%; 55% vermijd indien mogelijk het chronisch gelijktijdig toedienen van Triumeq met geneesmiddelen die sorbitol of andere osmotisch werkende polyalcoholen of monosacharide alcoholen (bijv. xylitol, mannitol, lactitol, maltitol) bevatten. Overweeg een frequentere controle van de hiv-1 viruslast wanneer chronische gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden. Kaliumkanaalblokkers fampridine (ook wel dalfampridine genoemd)/dolutegravir fampridine  Gelijktijdige toediening van dolutegravir veroorzaakt mogelijk insulten vanwege de toegenomen plasmaconcentratie fampridine door remming van het OCT2-transporteiwit; gelijktijdige toediening is niet onderzocht. Gelijktijdige toediening van fampridine met Triumeq is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Antacida en supplementen antacida met magnesium of aluminium/dolutegravir dolutegravir  AUC  74% Cmax  72% (complex bindt zich aan polyvalente ionen) antacida met magnesium/aluminium dienen ingenomen te worden met voldoende tijd ten opzichte van de toediening van Triumeq (minimaal 2 uur na of 6 uur voor de inname van Triumeq) calciumsupplementen/ dolutegravir dolutegravir  AUC  39% Cmax  37% C24  39% (complex bindt zich aan polyvalente ionen) - Wanneer Triumeq met voedsel wordt ingenomen, dan kunnen supplementen of multivitaminen met calcium, ijzer of magnesium gelijktijdig met Triumeq worden ingenomen. - Als Triumeq zonder voedsel wordt ingenomen, dan wordt aanbevolen om supplementen of multivitaminen met calcium, ijzer of magnesium in te nemen 2 uur na of 6 uur voor het innemen van Triumeq. De vermelde verlagingen van de blootstelling aan dolutegravir werden waargenomen bij de inname van dolutegravir en deze supplementen tijdens nuchtere toestand. In gevoede toestand werden de veranderingen in blootstelling na inname met calcium of ijzersupplementen gewijzigd door het voedseleffect, resulterend in een blootstelling vergelijkbaar met die verkregen met dolutegravir toegediend in nuchtere toestand. ijzersupplementen/ dolutegravir dolutegravir  AUC  54% Cmax  57% C24  56% (complex bindt zich aan polyvalente ionen) multivitaminen (met calcium, ijzer en magnesium)/ dolutegravir dolutegravir  AUC  33% Cmax  35% C24  32% Corticosteroïden prednison dolutegravir  AUC  11% Cmax  6% Cτ  17% er is geen dosisaanpassing nodig Antidiabetica metformine/dolutegravir metformine  dolutegravir  Indien gelijktijdig toegediend met 50 mg dolutegravir eenmaal daags: metformine AUC  79% Cmax  66% Indien gelijktijdig toegediend met 50 mg dolutegravir tweemaal daags: metformine AUC  145% Cmax  111% om de glycemische controle te behouden, moet een dosisaanpassing van metformine worden overwogen wanneer gestart en gestopt wordt met de gelijktijdige toediening van dolutegravir met metformine. Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie moet een dosisaanpassing van metformine worden overwogen indien het gelijktijdig met dolutegravir wordt toegediend, vanwege een verhoogd risico op lactaatacidose bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie ten gevolge van een verhoogde metformineconcentratie (rubriek 4.4). Kruidenproducten sint-janskruid/dolutegravir dolutegravir (niet onderzocht, verlaging verwacht vanwege inductie van UGT1A1- en CYP3A�enzymen, een vergelijkbare afname van de blootstelling zoals gezien bij carbamazepine wordt verwacht) de aanbevolen dosering dolutegravir dient te worden aangepast bij gelijktijdige toediening met sint�janskruid. Doseringsaanbevelingen worden gegeven in tabel 2 (zie rubriek 4.2). Orale anticonceptiemiddelen ethinylestradiol (EE) en norelgestromin (NGMN)/dolutegravir effect van dolutegravir: EE  AUC  3% Cmax  1% effect van dolutegravir: NGMN  AUC  2% Cmax  11% dolutegravir had geen farmacodynamisch effect op luteïniserend hormoon (LH), follikelstimulerend hormoon (FSH) en progesteron. Er is geen dosisaanpassing van orale anticonceptiemiddelen nodig wanneer deze gelijktijdig worden toegediend met Triumeq Antihypertensiva riociguat/abacavir riociguat  In vitro remt abacavir CYP1A1. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van riociguat (0,5 mg) aan hiv-patiënten, die Triumeq ontvingen, leidde tot een ongeveer driemaal hogere riociguat AUC (0-∞) vergeleken met eerder gemeten riociguat AUC (0-∞) bij gezonde proefpersonen. De riociguatdosis moet mogelijk worden verlaagd. Raadpleeg de riociguatproductinformatie voor de doseringsaanbevelingen. Pediatrische patiënten Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De meest gemelde bijwerkingen die verband hielden met dolutegravir en abacavir/lamivudine waren nausea (12%), insomnia (7%), duizeligheid (6%) en hoofdpijn (6%). Veel van de in de onderstaande tabel genoemde bijwerkingen komen vaak voor (nausea, braken, diarree, koorts, lethargie, rash) bij patiënten die overgevoelig zijn voor abacavir. Daarom moeten patiënten met een van deze symptomen nauwgezet worden beoordeeld op de aanwezigheid van deze overgevoeligheid (zie rubriek 4.4). Zeer zeldzame gevallen van erythema multiforme, Stevens�Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse zijn gemeld in gevallen waarin overgevoeligheid voor abacavir niet kon worden uitgesloten. In dergelijke gevallen moet het gebruik van geneesmiddelen die abacavir bevatten definitief worden gestaakt. De ernstigste bijwerking die verband houdt met de behandeling met dolutegravir en abacavir/lamivudine, die bij individuele patiënten werd gezien, was een overgevoeligheidsreactie met rash en ernstige levereffecten (zie rubriek 4.4 en de Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen in deze rubriek). Samenvattende tabel van bijwerkingen De bijwerkingen uit klinische onderzoeken en postmarketingervaring met de bestanddelen van Triumeq staan vermeld in tabel 2, per lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 2: overzicht in tabelvorm van bijwerkingen die in verband zijn gebracht met de combinatie van dolutegravir + abacavir/lamivudine tijdens een analyse van gepoolde gegevens uit: klinische fase IIb�tot fase IIIb-onderzoeken of postmarketingervaring; en bijwerkingen van de behandeling met dolutegravir, abacavir en lamivudine uit klinische onderzoeken en postmarketingervaring, wanneer deze werden gebruikt met andere antiretrovirale middelen

Frequentie Bijwerking Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: neutropenie1, anemie1, trombocytopenie1 Zeer zelden: zuivere aplasie van de rode bloedcellen1 Niet bekend sideroblastische anemie2 Immuunsysteemaandoeningen: Vaak: overgevoeligheid (zie rubriek 4.4) Soms: immuunreconstitutiesyndroom (zie rubriek 4.4) Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Vaak: anorexie1 Soms: hypertriglyceridemie, hyperglykemie Zeer zelden: lactaatacidose1 Psychische stoornissen: Zeer vaak: Insomnia Vaak: abnormale dromen, depressie, angst1, nachtmerrie, slaapstoornis Soms: suïcidale gedachten of suïcidepoging (in het bijzonder bij patiënten met een reeds bestaande voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekte), paniekaanval Zelden: gelukte zelfmoord (in het bijzonder bij patiënten met een reeds bestaande voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekte) Zenuwstelselaandoeningen: Zeer vaak: hoofdpijn Vaak: duizeligheid, somnolentie, lethargie1 Zeer zelden: perifere neuropathie1, paresthesie1 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: hoesten1, neussymptomen1 Maagdarmstelselaandoeningen: Zeer vaak: nausea, diarree Vaak: braken, flatulentie, abdominale pijn, bovenbuikpijn, abdominale distensie, abdominaal ongemak, gastro�oesofageale refluxziekte, dyspepsie Zelden: pancreatitis1 Lever- en galaandoeningen: Vaak: Verhogingen van alanineaminotransferase (ALAT) en/of aspartaataminotransferase (ASAT) Soms: hepatitis Zelden: acuut leverfalen1, bilirubine verhoogd3 Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: rash, pruritus, alopecia1 Zeer zelden: erythema multiforme1, Stevens-Johnson-syndroom1, toxische epidermale necrolyse1 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: artralgie1, spieraandoeningen1 (zoals myalgie1) Zelden: rabdomyolyse1 Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Zeer vaak: vermoeidheid Vaak: asthenie, koorts1, malaise1 Onderzoeken: Vaak: CPK verhoogd, gewicht verhoogd Zelden: amylase verhoogd1

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Overgevoeligheidsreacties Abacavir en dolutegravir gaan beide gepaard met een risico van overgevoeligheidsreacties; deze werden vaker gezien voor abacavir. De overgevoeligheidsreacties die werden gezien voor elk van deze geneesmiddelen (hieronder beschreven) delen een aantal gezamenlijke eigenschappen, zoals koorts en/of rash met andere symptomen die wijzen op betrokkenheid van meerdere organen. Tijd tot optreden was voor zowel de met abacavir gepaard gaande als de met dolutegravir gepaard gaande reacties veelal 10-14 dagen, hoewel reacties op abacavir op elk moment gedurende de behandeling kunnen voorkomen. De behandeling met Triumeq moet meteen worden gestopt indien een overgevoeligheidsreactie op klinische gronden niet kan worden uitgesloten, en behandeling met Triumeq of andere geneesmiddelen met abacavir of dolutegravir mag dan nooit weer worden gestart. Zie rubriek 4.4 voor meer informatie over de behandeling van patiënten in het geval van een vermoedelijke overgevoeligheidsreactie op Triumeq. Overgevoeligheid voor dolutegravir Symptomen waren onder andere rash, constitutionele bevindingen en soms orgaandisfunctie, waaronder ernstige leverreacties. Overgevoeligheid voor abacavir De klachten en symptomen van deze overgevoeligheidsreactie worden hieronder opgesomd. Deze werden opgemerkt in ofwel klinische studies ofwel de postmarketingsurveillance. De reacties die gemeld zijn bij ten minste 10% van de patiënten met een overgevoeligheidsreactie zijn vetgedrukt weergegeven. Vrijwel alle patiënten die overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of rash (meestal maculopapulair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom, maar er zijn ook reacties opgetreden zonder rash of koorts. Andere belangrijke symptomen zijn gastro-intestinale, respiratoire of constitutionele symptomen, zoals lethargie en malaise. Huid Rash (gewoonlijk maculopapulair of urticarieel) Gastro-intestinaal Nausea, braken, diarree, abdominale pijn, zweren in de mond Respiratoir Dyspneu, hoesten, keelpijn, 'adult respiratory distress'-syndroom, respiratoire insufficiëntie Overige Koorts, lethargie, malaise, oedeem, lymfadenopathie, hypotensie, conjunctivitis, anafylaxis Neurologisch/psychisch Hoofdpijn, paresthesieën Hematologisch Lymfopenie Lever/pancreas Verhoogde leverfunctiewaarden, hepatitis, leverfalen Skeletspierstelsel Myalgie, zelden myolysis, artralgie, verhoogd creatinefosfokinase Urologisch Verhoogd creatinine, nierfalen De symptomen die in verband gebracht worden met deze overgevoeligheidsreacties verergeren bij het voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn en zijn in zeldzame gevallen fataal geweest. Het opnieuw starten met abacavir na een overgevoeligheidsreactie op abacavir leidt binnen enkele uren tot een snelle terugkeer van de symptomen. Deze opnieuw optredende overgevoeligheidsreactie is meestal ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden. Vergelijkbare reacties zijn ook incidenteel voorgekomen na het opnieuw starten van abacavir bij patiënten die voorafgaand aan de stopzetting van abacavir slechts één van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (zie hierboven) hadden; en in zeer zeldzame gevallen zijn ook overgevoeligheidsreacties gezien wanneer de therapie werd hervat bij patiënten die geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden (patiënten van wie voordien gedacht werd dat ze abacavir verdroegen). Metabole parameters Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4). Osteonecrose Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4). Immuunreactiveringssyndroom Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de CART wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto�immuunhepatitis) zijn ook gemeld. De gemelde tijd tot optreden is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het beginnen van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4). Veranderingen in laboratoriumwaarden Verhogingen van serumcreatinine traden op in de eerste week van behandeling met dolutegravir en bleven stabiel gedurende 96 weken. In het SINGLE-onderzoek werd een gemiddelde verandering vanaf baseline van 12,6 mol/l waargenomen na 96 weken behandeling. Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant beschouwd, omdat ze geen verandering weergeven in glomerulaire filtratiesnelheid. Asymptomatische creatinefosfokinase (CPK)-verhogingen, meestal verband houdend met lichaamsbeweging, werden ook gemeld bij behandeling met dolutegravir. Co-infectie met hepatitis B of C In fase III-onderzoeken met dolutegravir mochten patiënten met een co-infectie met hepatitis B en/of C meedoen op voorwaarde dat de leverwaarden op baseline niet hoger waren dan 5 keer de bovengrens van normaal ('upper limit of normal', ULN). Over het algemeen was het veiligheidsprofiel bij patiënten met een co-infectie met hepatitis B en/of C vergelijkbaar met dat van patiënten zonder een co-infectie met hepatitis B of C, hoewel de percentages ASAT- en ALAT-afwijkingen bij alle behandelgroepen hoger waren in de subgroep met een co-infectie met hepatitis B en/of C. Pediatrische patiënten Op basis van gegevens uit het IMPAACT 2019-onderzoek bij 57 met hiv-1 geïnfecteerde kinderen (jonger dan 12 jaar en met een gewicht van ten minste 6 kg) die ofwel de aanbevolen dosering Triumeq filmomhulde tabletten ofwel dispergeerbare tabletten kregen, waren er geen aanvullende veiligheidsproblemen ten opzichte van veiligheidsproblemen die in de volwassen populatie worden waargenomen. Op basis van de beschikbare gegevens voor dolutegravir gebruikt in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van zuigelingen, kinderen en jongeren, werden er geen bijkomende veiligheidsproblemen vastgesteld naast de veiligheidsproblemen die zijn waargenomen bij de volwassen populatie. De afzonderlijke preparaten abacavir en lamivudine zijn apart onderzocht, en als een dubbele achtergrondbehandeling met nucleosiden, in gecombineerde antiretrovirale therapie voor de behandeling van ART-naïeve en ART-ervaren pediatrische patiënten met een hiv-infectie (er zijn beperkte gegevens over het gebruik van abacavir en lamivudine bij zuigelingen jonger dan drie maanden). Er zijn geen bijkomende soorten bijwerkingen waargenomen naast de bijwerkingen die zijn beschreven voor de volwassen populatie. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. 4.9 Overdosering Er zijn geen specifieke symptomen of klachten gevonden na acute overdosering met dolutegravir, abacavir of lamivudine, naast die welke zijn aangegeven als bijwerkingen. De verdere behandeling moet de klinische indicatie volgen of plaatsvinden zoals aanbevolen door het nationale vergiftigingencentrum. Er bestaat geen specifieke behandeling voor overdosering van Triumeq. Als overdosering plaatsvindt, moet de patiënt ondersteunend behandeld worden, met de juiste controle, indien nodig. Omdat lamivudine dialyseerbaar is, zou continue hemodialyse gebruikt kunnen worden bij de behandeling van overdosering, hoewel dit niet is onderzocht. Het is niet bekend of abacavir verwijderd kan worden via peritoneale dialyse of hemodialyse. Aangezien dolutegravir zich sterk bindt aan plasma-eiwitten, is het niet waarschijnlijk dat het significant zal worden verwijderd door dialyse.

4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die substraten zijn van het organische kationtransporteiwit (organic cation transporter, OCT) 2, met inbegrip van, maar niet beperkt tot fampridine (ook wel dalfampridine genoemd; zie rubriek 4.5).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Triumeq kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch nodig is. Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1000 blootgestelde uitkomsten) duidt niet op een misvormend effect of foetale/neonatale toxiciteit in verband met dolutegravir. Bij zwangere vrouwen die behandeld zijn met abacavir wijzen een grote hoeveelheid gegevens (meer dan 1000 blootgestelde uitkomsten) niet op een misvormend effect of foetale/neonatale toxiciteit. Bij zwangere vrouwen die behandeld zijn met lamivudine wijzen een grote hoeveelheid gegevens (meer dan 1000 blootgestelde uitkomsten) niet op een misvormend effect of foetale/neonatale toxiciteit. Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 blootgestelde uitkomsten) met betrekking tot het gebruik van deze drievoudige combinatie tijdens de zwangerschap. Twee grote surveillanceonderzoeken naar geboorte-uitkomsten (meer dan 14.000 zwangerschapsuitkomsten) in Botswana (Tsepamo) en Eswatini, en andere bronnen, duiden niet op een verhoogd risico op sluitingsdefecten van de neurale buis na blootstelling aan dolutegravir. De incidentie van sluitingsdefecten van de neurale buis bij de algemene populatie varieert van 0,5-1 geval per 1.000 levendgeborenen (0,05-0,1%). Gegevens uit het Tsepamo-onderzoek laten geen significant verschil zien in de prevalentie van sluitingsdefecten van de neurale buis (0,11%) bij zuigelingen van moeders die dolutegravir gebruikten ten tijde van de conceptie (meer dan 9.400 blootstellingen) ten opzichte van zuigelingen van moeders die een antiretroviraal regime zonder dolutegravir gebruikten ten tijde van de conceptie (0,11%), of ten opzichte van zuigelingen van moeders zonder hiv (0,07%). Gegevens uit het Eswatini-onderzoek laten bij zuigelingen van moeders die dolutegravir gebruikten ten tijde van de conceptie (meer dan 4.800 blootstellingen) dezelfde prevalentie van sluitingsdefecten van de neurale buis zien (0,08%) als bij zuigelingen van moeders zonder hiv (0,08%). Gegevens geanalyseerd uit het antiretrovirale zwangerschapsregister (APR) ten aanzien van meer dan 1000 zwangerschappen, waarbij in het eerste trimester behandeling met dolutegravir plaatsvond, meer dan 1000 zwangerschappen waarbij behandeling met abacavir in het eerste trimester plaatsvond en meer dan 1000 zwangerschappen waarbij behandeling met lamivudine in het eerste trimester plaatsvond, duiden niet op een verhoogd risico op ernstige geboorteafwijkingen met dolutegravir, lamivudine of abacavir ten opzichte van de achtergrondincidentie of vrouwen met hiv. Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid APR gegevens (minder dan 300 blootstellingen in het eerste trimester) met betrekking tot het gebruik van dolutegravir + lamivudine + abacavir bij zwangere vrouwen. Bij onderzoek naar de reproductietoxiciteit met dolutegravir bij dieren werden geen ontwikkelingsstoornissen, waaronder sluitingsdefecten van de neurale buis, vastgesteld (zie rubriek 5.3). Dolutegravir passeert de placenta bij mensen. Bij zwangere vrouwen met hiv was de mediane foetale navelstrengconcentratie van dolutegravir ongeveer 1,3 keer groter vergeleken met de maternale perifere plasmaconcentratie. Het is aangetoond dat abacavir en/of zijn metabolieten bij de mens via de placenta worden overgedragen. Het is aangetoond dat lamivudine bij de mens via de placenta wordt overgedragen. Er is onvoldoende informatie over de effecten van dolutegravir op pasgeborenen. In dieronderzoek met abacavir werd bij ratten toxiciteit voor het zich ontwikkelende embryo en de foetus gezien, maar niet bij konijnen. In dieronderzoek met lamivudine werd bij konijnen een toename in vroege sterfte van embryo's gezien, maar niet bij ratten (zie rubriek 5.3). Abacavir en lamivudine kunnen cellulaire DNA-replicatie remmen; van abacavir is aangetoond dat het carcinogeen is in diermodellen (zie rubriek 5.3). De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend. Mitochondriale disfunctie Van nucleoside- en nucleotideanalogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in meer of mindere mate mitochondriale schade veroorzaken. Er zijn mitochondriale disfuncties gemeld bij hiv-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleosideanalogen (zie rubriek 4.4). Borstvoeding Dolutegravir wordt in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden (een mediane verhouding van dolutegravir in moedermelk versus maternale plasma van 0,033 is aangetoond). Er is onvoldoende informatie over de effecten van dolutegravir op pasgeborenen/zuigelingen. Abacavir en zijn metabolieten worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Abacavir wordt ook uitgescheiden in de moedermelk. Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg laag (< 4% van de serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare spiegels wanneer kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen gegevens over de veiligheid van abacavir en lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby's jonger dan 3 maanden. Het wordt geadviseerd dat vrouwen met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te voorkomen. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van dolutegravir, abacavir of lamivudine op de menselijke vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen. Dieronderzoek wijst niet op effecten van dolutegravir, abacavir of lamivudine op de vruchtbaarheid van mannen of vrouwen (zie rubriek 5.3).

4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet worden voorgeschreven door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv�infecties. Dosering Volwassenen, adolescenten en kinderen (met een gewicht van ten minste 25 kg) De aanbevolen dosering is eenmaal daags één tablet. Triumeq filmomhulde tabletten mogen niet worden toegediend aan volwassenen, adolescenten en kinderen die minder wegen dan 25 kg omdat het een tablet is in een vaste dosiscombinatie die niet verlaagd kan worden. Triumeq dispergeerbare tabletten moeten worden toegediend aan kinderen van 3 maanden en ouder die ten minste 6 kg tot 25 kg wegen. Afzonderlijke preparaten van dolutegravir, abacavir of lamivudine zijn verkrijgbaar in gevallen waarin staken van het gebruik of aanpassing van de dosering van een van de werkzame stoffen geïndiceerd is. In deze gevallen wordt door de arts verwezen naar de afzonderlijke productinformatie van deze geneesmiddelen. Een afzonderlijke dosis dolutegravir (filmomhulde tabletten of dispergeerbare tabletten) is beschikbaar wanneer een dosisaanpassing is geïndiceerd vanwege geneesmiddelinteracties, zoals bijvoorbeeld bij rifampicine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, sint-janskruid, etravirine (zonder gebooste proteaseremmers), efavirenz, nevirapine of tipranavir/ritonavir) (zie rubriek 4.4 en 4.5). Dispergeerbare tabletten Triumeq is verkrijgbaar als dispergeerbare tablet voor patiënten van 3 maanden of ouder die ten minste 6 kg tot 25 kg wegen. De biologische beschikbaarheid van dolutegravir uit filmomhulde tabletten en dispergeerbare tabletten is niet vergelijkbaar; daarom mogen ze niet rechtstreeks ter vervanging worden gebruikt (zie rubriek 5.2). Gemiste doses Als de patiënt een dosis Triumeq mist, dient de patiënt die zo snel mogelijk alsnog in te nemen, mits de volgende dosis niet binnen 4 uur moet worden ingenomen. Als de volgende dosis binnen 4 uur moet worden ingenomen, dient de patiënt de gemiste dosis niet in te nemen en gewoon verder te gaan met het gebruikelijke doseringsschema. Speciale groepen Ouderen Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van dolutegravir, abacavir en lamivudine bij patiënten van 65 jaar en ouder. Er is geen bewijs dat oudere patiënten een andere dosis nodig hebben dan jongere volwassen patiënten (zie rubriek 5.2). Speciale aandacht wordt aanbevolen in deze leeftijdsgroep, vanwege leeftijdsgebonden veranderingen, zoals de afname van de nierfunctie en verandering van hematologische parameters. Verminderde nierfunctie Triumeq wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min (zie rubriek 5.2). Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie. De blootstelling aan lamivudine is echter aanzienlijk verhoogd bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie rubriek 4.4). Verminderde leverfunctie Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via de lever. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar van patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie, daarom wordt het gebruik van Triumeq niet aanbevolen, tenzij het noodzakelijk wordt geacht. Bij patiënten met een milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh score 5-6) is nauwkeurige controle vereist inclusief controle van abacavir plasmaconcentraties, indien mogelijk (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Triumeq zijn nog niet vastgesteld bij kinderen jonger dan 3 maanden of die minder dan 6 kg wegen. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen aanbeveling worden gedaan over een dosering. Wijze van toediening Oraal gebruik Triumeq kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).